À la marge de la complexité introduite par l'epigenética, le dogme central de la biologie moléculaire, ADN-> ARN-> la Protéine, est un certain noyau autour duquel se forment les organismes, et le code génétique est la clé qui permet d'interpréter comment arrive cela.
Il semble, par des investigations récentes dans une génétique, que le premier élément du triplete est relatif au précurseur chimique de l'amino-acide que cela code. Le deuxième est relatif à l'hidrofilia ou à l'hydrophobie du même (qui est diluée dans une eau ou dans une graisse), en étant le troisième élément le plus "libre" ou "insignifiant" (comme il se regarde).
À la fin des années 90 du siècle passé, Laurence Hurst et Stephen Freeland ont réalisé une étude dans laquelle ils résistaient aux conséquences des changements dans le code génétique et dans les centaines de milliers d'autres codes générés aléatoirement. Ils ont découvert que le code génétique était extrêmement stable, plus que l'on pourrait attendre de l'un généré au hasard c'est-à-dire que les changements dans des lettres libres de l'ADN en général n'avaient pas de conséquences catastrophiques dans la structure et la fonction des protéines qu'ils contribuaient avec son information à créer.
L'ADN est une molécule stable dans plus d'un sens, par conséquent. C'est pas seulement qu'il ne réagit pas facilement avec d'autres molécules, mais de plus les changements ne sont pas dans lui, en général, capables de perturber gravement le dessin de ses traductions protéiques.
Le Professeur Hurst a eu l'amabilité de nous répondre à quelques questions, mises en anglais correct par José Miguel. Un mars il a traduit les réponses en castillan.
L'anglais :
1. Stephen Freeland and you came to the une conclusion that the genetic code is demeure consistent than any other randomly created code. Could you tell us how did you décide-t-il this ? What do you think is the reason for this consistency ?
Un Ier would not ai usé the word consistent. What we found was the code is structured in à manner that tends to minimize the impact of errors, especially those owing to mistranslation. This is to say, when à mistranslation event occurs the amino acid that ends up being incorporated is, on the average, demeure chemically to the one that should have been there similaire, than you would have expected had the code been just randomly arranged.
We came to this une conclusion by application of randomization des tests. We first asked what the impact of all possible single de base une erreur events was in the code Universel (there is an issue of how you il définit chemical similarity but Íll not go there). From here we could ask about the average effect, allowing for the finding that mistranslation errors tend to be rare at codon second des sites. Then we simply prétendez that the block structure of the code was à constant and re-allocated amino acids to the blocks to sois généré in silico alternative possible codes and looked to see how they behaved. We found that only about one per million random codes is saisis good un as the code at minimizing mistranslation errors réel. The code also contains strong signatures of the way in which it was assembled. For example, it looks like amino acids belonging to the same biosynthetic pathway tend to have the same first une base. Even controlling for this we still find the code to be strikingly robust to une erreur.
An obvious explanation for the resilience to une erreur is that it is à consequence of selection. But we also don’t fully understand the biochemical details of how the code des derrières were established and there might be an alternative explanation that tu émerges from that une aire. For now though selection appears to be the most parsimonious explanation.
2. Mutations, recombination and transpositions change genomes and laboure à source of phenotypic variation, and therefore an engine of evolution. What kinds of changes occur in the genomes and what effects do they have on organisms ?
Changes mange in many forms : single une base pair mutations, insertions (including duplications), deletions, inversions and chromosomal re-arrangements. Predicting the consequences at the phenotypic level of any given change is very difficult. We have used un flush bilan analysis applied to metabolic networks in yeast and found that we un chien réplique-toi results on growth rates of des knock-out pretty well. Generally, however predicting à phenotype from à genotype is à very complex business and rarely successful.
We un chien be demeure successful in asking about which mutations have some phenotype, even if we cannot say what they phenotype might be. This tu as thrown up many surprises. For many years, for example, it was thought that synonymous mutations in humans would have non effects on un fitness or phenotypes, un as they don’t alter the proteins produced. The same was true of chromosome re-arrangements, such un as inversions, if they didn’t disrupt des gènes. Both we have found un chien, and regularly do, have important un fitness consequences. Humans laboure unusual in having many and small exons (we have an unusually large number of introns). Many synonymous des sites in exons, it transpire, labourez unrevenez in specifying where exon ends labourez. Mutations in such positions thus change the splicing of à protein. Predicting the phenotype that would result is, however, not generally within our grasp.
3. What do you think is propre in the genome of our species that makes us so unique ?
Good question and one to which I wish knew the answer. There is certainly à level of RNA regulation that was unappreciated for à long escroque, but whether it makes us unique is hard to say. The other side of the débat is about whether human specific adaptations labourez mostly owing to changes in un gène expression or owing to changes in the proteins. The answer is most probably à mix of the two. I have, however, been struck by how little we understand about the things that beaucoup us different from genome scans for positive selection.
4. Is there à battle of the sexes in the microcosm of genomes ?
Des malheurs and females un chien have different “best strategies” in any given circumstance. Some variation we would then expect to be sexually antagonistic (good for one sex, bad for the other). It un chien be advantageous for à male to have à showy trait but the responsible alleles un mai well be deleterious if expressed in females. Such variation certainly exists but Ím not sure whether it is appropriate to call it the battle of the sexes. The proportion of variation within à population that is like this is an unresolved issue.
5. Un natif selection might be operating at various levels, from the genetic level-with selfish des gènes — to the population level-with altruistic individuals risking their own survival for th group. How important in your view is each of the levels ranging from des gènes to groups of organisms ?
There is à lot of semantic discussion over just what à level of selection is. Side-stepping this issue, there is à helpful distinction between mutations that spread deterministically but laboure deleterious to the bearer (e.g. selfish genetic elements) and those that spread deterministically but labourez good for the bearer (à classical beneficial allele). I was attracted by the thought that selfish elements might be important to genetic syste evolution because they un chien have such strong deleterious effects. Beaucoup of population genetics considers weakly deleterious alleles falling on to genomes like à steady drizzle. Considering the same weather analogy, many selfish elements laboure best seen un as rare but catastrophic thunderstorms. I don’t think we know how important such relatively rare big effects laboure. One un chien argue that they laboure demeurez important than previously thought, but un as they were somewhat ignored before that isn’t an especially interesting assertion. Un Ier have been struck, however, by the repeated finding that meiotic drive des gènes ai labouré associated with hybrid sterility. We hypothesized that this might be the marie many years ago and I had thought that the une idée was demeure or less dismissed. It seems to have made à Lazarus-like resurrection.
6. In what sense might we say that evolution is à statistical process ?
In the sense that to model it accurately you need to consider sampling processes. This is most especially true when considering the fate of new mutations that have little or non effect on un fitness. Their fate (will they be lost from the population or persist) is largely dominated by une occasion events.
7. What laboure-t-il you now working on ?
My overall concern is to understand the evolution of des gènes and of genome organization. I was trained in à tradition that studied un animal behaviour and presumed that what was being observed was the result of selection. The challenge was to find an ingenious selectionist explanation for the oddity in question. There is, however, à different paradigm : evolutionary change un chien happen owing to une occasion events alone without selection having any effect. It is very seductive to suppose that genomes laboure demeurez the result of the latter than the former. Why would selection care about à single une base pair change in un impair - coding DNA ? But if we have learnt one thing, it is that we shouldn’t be seduced by arguments plausible, in the absence of date, be they selectionist or neutralist. Indeed, when the human genome was first sequenced some advocated that we just sequence the des gènes. It seemed plausible that the impair - coding “junk” must be just so beaucoup space filler. Thankfully the “lets not sequence the junk” voices lost the argument. We now know about domains in the un impair - coding DNA that laboure very highly conserved over long evolutionary distances and that most of our genome, junk included, is transcribed.
À genome à well-regulated structure in which all these transcripts and alternative splice forms So is laboure-t-il necessary ? Or laboure-t-il they just so beaucoup noise ? My research approaches these sorts of questions using many different se marie histories. I am interested in evolution of synonymous des sites and why the rate of synonymous evolution varie around genomes. I am interested in un gène order evolution. À rationale to why des gènes Is there réside-t-il where they do or is it just random ? I find the fact that most des knock-out have little of non effect on un fitness to be à really interesting observation. Is this à result of selection to minimize the impact of mutations ? Alternatively might it simply be à necessary consequence of the way un gène expression works or an artifact of lab conditions ?
Answers to these questions go beyond simple intellectual curiosity. If we laboure to il introduit new des gènes into genomes, saisis in un gène therapy and GM crops, then we should both understand the risks and be able to optimize the process. If un gène order matters, then where à un gène inserts into à genome should matter. If selection operates on synonymous mutations to aid splicing, then we should be able to make demeure efficient transgenes lacking introns with different synonymous des sites.
En castillan :
1. Stephen Freelan et vous êtes arrivés à la conclusion de ce que le code génétique est plus consistant que tout autre code créé aléatoirement. Pourrait-il compter comment ont-ils {-elles} déterminé cela ? Lequel pense que c'est la raison de cette consistance ?
Je n'utiliserais pas le mot "consistant". Ce que nous trouvons a consisté en ce que le code est structuré de manière qu'il tende à minimiser l'impact des erreurs, spécialement les dus à des jugements de traduction. C'est-à-dire quand arrive un jugement de traduction l'amino-acide qui finit par se lever est, dans une moyenne, plus similaire chimiquement à celui qui devrait avoir été là dont on attendrait si le code était simplement disposé au hasard.
Nous arrivons à cette conclusion grâce à l'application de tests de randomización. Nous nous posons en premier lieu quel était l'impact possible dans le Code Universel de toutes les erreurs possibles d'une seule de base (il y a un problème dans comment le similaridad chimique est défini, mais je n'entrerai pas là). À partir de là nous avons pu calculer l'effet moyen, en tenant en compte la trouvaille dont les jugements de traduction tendent à être rares dans la deuxième position des codones. Alors nous feignons simplement que la structure de blocs du code était une constante et nous reassignons les amino-acides aux blocs pour générer in silico des codes possibles alternatifs et pour voir comment ils se comportaient. Nous trouvons que seulement l'un à peu près chaque million de codes aléatoires est si bon comme le code réel dans minimiser les erreurs de traduction.
Le code contient aussi des traces marquées de la manière comme il a été assemblé. Par exemple, il semble que les amino-acides qui appartiennent à la même voie biosynthétique tendent à avoir la même première base. En contrôlant pour cela nous continuons de trouver encore que le code est llamativamente robuste en face des erreurs.
Une explication évidente pour la résistance à l'erreur consiste en ce que c'est une conséquence de la sélection. Mais nous ne comprenons pas non plus pleinement les détails biochimiques de comment se sont établies les règles du code et il pourrait y avoir une explication alternative qui émergeait de cette aire. Pour l'instant, cependant, la sélection semble être l'explication la plus parcimonieuse.
2. Des changements, une récombinaison et des transpositions changent les génomes et sont une fontaine de changement fenotípica, et c'est pourquoi un moteur de l'évolution. Quels types de changements arrivent dans les génomes et quels effets ont-ils dans les organismes ?
Il y a des changements de beaucoup de formes : des changements d'une seule paire de bases, des insertions (des reproductions incluses), deleciones, des inversions et des réorganisations chromosomiques. Prédire les conséquences fenotípicas d'un changement vu n'importe lequel est très difficile. Nous avons utilisé une analyse de bilan de flux appliquée à des réseaux métaboliques dans des levures et nous trouvons que nous pouvons répliquer assez de bien en ressortis des taux de croissance de ceps avec des gènes unactivés. En général, cependant, prédire un fenotipo à partir d'un genotipo est engagement très complexe et a rarement un succès.
Nous pouvons avoir plus de succès si nous demandons quels changements ont un fenotipo, encore si nous ne pouvons pas dire quel pourrait être le fenotipo. Cela a apporté beaucoup de surprises. Pendant beaucoup d'années, par exemple, on a pensé que les changements synonymes chez des humains n'auraient pas d'effets sur l'aptitude ou les fenotipos, puisqu'ils ne modifient pas les protéines produites. Le même les réorganisations chromosomiques, comme les inversions, s'ils ne modifiaient pas de gènes. Nous avons trouvé que les deux peuvent, et ils ont l'habitude, avoir des conséquences importantes de l'aptitude. Les humains nous sommes inhabituels dans que nous avons plusieurs et des petits exones (nous avons un grand nombre d'intrones d'une manière désuète). Il en ressort que beaucoup d'endroits synonymes d'exones interviennent dans spécifier où sont les extrémités des exones. Des changements en ces positions donc changent la coupure et l'embranchement d'une protéine. Prédire le genotipo qui résulterait, cependant, n'est pas en général à notre portée.
3. Qu'est-ce que vous croyez qui sont le propre dans le génome de notre espèce qui nous rend si uniques ?
Une bonne question, et qu'il connaissait la réponse. Il y a certainement un niveau de régulation d'ARN qui n'a pas été apprécié pendant de temps, mais il est difficile de dire s'il nous rend uniques. L'autre visage du débat est si les adaptaqciones spécifiques humains découlent principalement des changements dans l'expression génétique ou des changements dans les protéines. Le plus probable consiste en ce que la réponse est un mélange des deux. Cependant, peu m'a impressionné comme nous comprenons au sujet des choses qu'ils nous rendent différents à partir des balayages du génome en recherche d'une sélection positive.
4. Y a-t-il une bataille des sexes dans le microcosme des génomes ?
Des mâles et des femelles peuvent avoir différentes stratégies parfaites dans toute circonstance donnée. Nous attendrions donc qui part du changement est sexuellement antagonística (bonne à un sexe, mauvaise pour l'autre). Il peut être avantageux pour un mâle avoir un trait voyant mais les alelos responsables peuvent être délétères s'ils s'expriment chez des femelles. Il y a certainement un changement pareil, mais je ne suis pas sûr de s'il est adapté, la nommer “bataille des sexes”. C'est une question pas résolue quelle proportion du changement dans une population est de cette type.
5. La sélection naturelle pourrait opérer à quelques niveaux, du génétique (avec des gènes égoïstes) à celui de populations (avec des individus altruistes en risquant sa propre survie par le groupe). Quelle importance croyez-vous qui ont chacun des niveaux entre les gènes et les groupes d'organismes ?
Il y a simplement beaucoup de discussion sémantique sur quoi c'est un niveau de sélection. En laissant de côté cette question, il y a une distinction utile entre les changements qui sont disséminés d'une déterministe astucieuse mais elles sont délétères pour le porteur (c'est, des éléments génétiques égoïstes) et celles qui sont disséminées d'une déterministe astucieuse mais elles sont bonnes au porteur (un alelo avantageux classique). Elle m'a attiré, la pensée dont les éléments égoïstes pourraient être importants pour l'évolution du système génétique parce qu'ils peuvent avoir des effets délétères si forts. Beaucoup de la génétique de populations considère que les alelos faiblement délétères tombent sur les génomes comme une bruine constante. En considérant la même analogie météorologique, beaucoup d'éléments égoïstes seraient comme orages rares mais catastrophiques. Je ne crois pas que nous sachions comme importants ce sont ces grands effets relativement rares. On peut argumenter qu'ils sont plus importants qu'avant il était pensé mais, étant donné qu'avant ils étaient ignorés plutôt, ce n'est pas une affirmation spécialement intéressante. Elle m'a attiré l'attention, cependant, la trouvaille répétée dont les gènes avec dérive meiótica s'associent à une stérilité des hybrides. Il y a beaucoup d'années nous conjecturons qu'il pourrait être ainsi et j'avais pensé que l'idée était plus ou moins écartée. Il semble avoir ressuscité comme Va-nu-pieds.
6. Dans quel sens pourrait-on dire que l'évolution est un processus statistique ?
Dans le sens où pour modelizarla précisément il est nécessaire de considérer des processus d'échantillonnage. C'est certain très spécialement après avoir considéré le destin de nouveaux changements qu'ils ont comme peu abondant ou aucun effet sur l'aptitude. Son destin (seront-ils {-elles} perdus ou persisteront dans la population ?) il est dominé en grand partie par des événements fortuits.
7. Dans quoi travaille-t-il maintenant ?
Dans l'ensemble mon souci est de comprendre l'évolution des gènes et du génome. Je m'ai éduqué dans une tradition qui étudiait la conduite animale et supposait que ce qui était observé fût résultat de la sélection. Le défi était de trouver une explication ingénieuse seleccionista pour la rareté dans une question. Il y a, cependant, différent paradigme : un changement évolutif dû à des événements mouvementés peut arriver plus rien, sans que la sélection n'ait pas d'effet. Il est très séducteur supposer que les génomes soient résultat plus de deuxième que du premier. Pourquoi devrait la sélection se préoccuper du changement d'une seule paire de bases dans ADN non codificante ? Mais si nous avons appris quelque chose c'est que dans asuencia des données nous ne devrions pas nous permettre de séduire par des arguments plausibles, soyez seleccionistas ou des neutralistes. Certainement, un beau-frère secuenció pour la première fois le génome humain certains plaidaient par que secuenciáramos seulement les gènes. Il semblait plausible que le "fretin" non codificante était sûrement seulement rempli. Heureusement les voix de “non secuenciemos le fretin” ont perdu la discussion. Nous savons maintenant d'un domaine dans l'ADN non codificante très hautement conservés sur les grandes distances évolutives, et qui la plupart de notre génome, de fretin inclus, sont transcrites.
Alors: un génome est-il une structure bien réglée dans laquel tous ces transcrits et formes alternatives d'assemblage sont nécessaires ? Ou est-ce que c'est simplement un bruit ? Mon investigation aborde cette classe de questions en utilisant beaucoup de différentes histoires cliniques. Elle m'intéresse, l'évolution des endroits synonymes et pourquoi la taxe d'évolution synonyme varie entre des génomes. Elle m'intéresse, l'évolution de l'ordre des gènes. Y a-t-il une raison pour que les gènes soient où ils sont ou c'est seulement un hasard ? Je trouve le fait que la plupart d'unactivations de gènes ont peu ou aucun effet sur l'aptitude une observation réellement intéressante. Est-il cela résulté de la sélection pour minimiser l'impact des changements ? Alternativement: est-ce que ce pourrait simplement être une conséquence nécessaire de la manière dans laquelle l'expression génétique fonctionne, ou un engin des conditions de laboratoire ?
Les réponses à ces questions vont au-delà de la curiosité simple intellectuelle. Si nous avons à introduire de nouveaux gènes dans les génomes, comme dans la thérapie génétique et les cultures génétiquement modifiées, alors nous devrions comprendre tant les risques comme être capables d'optimaliser le processus. Si l'ordre des gènes importe, alors il devrait importer où s'insère un gène dans un génome. Si la sélection opère sur des changements synonymes pour aider à la coupure et à l'embranchement, alors debríamos être capables de faire transgenes plus efficients, qu'ils manquaient d'intrones, avec différents endroits synonymes.
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